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HPV: La vaccinazione over 26

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HPV: La vaccinazione over 26*

* Relazione da: L'HPV e il vaccino a 2 anni dall'esordio. II Incontro Ospedale Cristo Re. Roma, 19 giugno 2009

Il papillomavirus umano (HPV) è stato identificato come l’agente infettivo che determina la condizione necessaria per lo sviluppo del cervicocarcinoma e delle lesioni che precorrono la neoplasia cervicale. In particolare i sottotipi oncogenici maggiormente implicati sono l’ HPV 16 e 18, trovati nell’integrazione cellulare della maggior parte dei tessuti cervicali sede di neoplasia. Questo rappresenta anche il principale razionale nell’allestimento della vaccinazione per l’ HPV, che ha mostrato un’alta correlazione tra i livelli anticorpali serici e mucosali in soggetti vaccinati in fasce di età tra i 15 e 55 anni (1).

Quindi l’azione immunitaria degli anticorpi neutralizzanti il virus appare di alta efficacia anche in donne adulte, di età superiore al 26° anno, già entrate nello screening.
In Italia il Consiglio Superiore di Sanità ha approvato l’indicazione alla vaccinazione per l’HPV in un fascia di età compresa tra i 9 e i 26 anni. Tuttavia, sono numerosi gli studi che validano la scelta di estensione della profilassi nella donna dai 26 ai 45 anni (2,3,4) , ed è stata fatta richiesta di approvazione in tal senso all’ OMS (Organizzazione Mondiale di Sanità), una volta che ne sia stata provata l’efficacia, la sicurezza e l’ottima immunogenicità anche per la fascia di età adulta. Attualmente la profilassi per quest’età è considerata off-label, ed è frutto per la donna di una scelta individuale, con alta probabilità condivisibile. Infatti, è verosimile che la donna sessualmente attiva o comunque a contatto con la possibilità di esporsi al virus in una fascia di età adulta, voglia esercitare quest’ opera di prevenzione, anche se già venuta a contatto con virus, recuperando l’immunità verso gli altri ceppi contenuti nel vaccino (definita vaccinazione di recupero). Mentre c’è un aumento di interesse per la vaccinazione oltre i 26 anni, i providers di salute e le donne dovrebbero essere comunque informati su un atteso decremento di beneficio in tali coorti di età, tenendo presente che lo screening cervicale dovrebbe focalizzare la massima attenzione in questa fascia. E’ altrettanto vero peraltro che l’infezione con i ceppi oncogeni può avvenire durante tutto il percorso della vita sessualmente attiva, dove il contagio può risultare come riattivazione d’infezione acquisita in età pregressa, ovvero legata a un nuovo contatto sessuale più recente (5). La persistenza virale è stata identificata come causa necessaria di promozione neoplastica, e si suppone che oltre il 50% delle infezioni da HPV ad alto rischio
persistano nella donna oltre i 30 anni. Inoltre le metanalisi di letteratura e gli studi prospettici (6,7,8) evidenziano la prevalenza di un primo picco di positività nelle adolescenti, e un secondo picco in donne tra i 45 e i 55 anni, soprattutto nei paesi a basso tenore di sviluppo.
Un altro concetto da enfatizzare è quello che per l’HPV una infezione naturalmente acquisita non conferisce protezione contro infezioni successive. Mentre si è dimostrata la possibilità di una reinfezione con lo stesso sottotipo e/o una coinfezione con ceppi multipli di HPV (9,10) , il beneficio di una vaccinazione profilattica si può comunque considerare rilevante per tutte le donne, comprese quelle oltre il 26° anno. Il vaccino è quindi in grado di indurre una alta risposta anticorpale in gruppi di donne che avevano in precedenza livelli più bassi con l’aumento dell’età.
Entrambi i vaccini si sono dimostrati efficaci e immunogenicamente validi nei trials condotti in questi ultimi anni (1,11,12) con verifiche di efficacia fino ai 55 anni, soprattutto nei soggetti naive al virus. Per cui è certamente esplorabile una scelta di beneficio individuale su una coorte selezionata di donne, in particolare quelle con un modesta frequenza di rapporti o con una nuova esposizione sessuale (13). Vi sono due principali studi in corso (14):
- Il “Vivian Study”, che stà valutando gli end-points di efficacia clinica della vaccinazione nelle donne mature.
- Uno studio comparativo di efficacia vaccinale in donne adulte, confrontando il bivalente con il quadrivalente. Ancora non si è in possesso dei dati, che al momento sono riservati.
Allo stato attuale, sulla base di stratificazione delle fasce di età, l’indicazione alla vaccinazione over 26 anni è stata accordata in 40 paesi (tra cui Australia, Nuova Zelanda, Israele e Argentina).
La strategia del Ministero della Salute (15) per l’offerta attiva del vaccino in Italia nell’anno 2007 ha chiesto una stima di prevalenza delle infezioni da HPV ad alto rischio nelle donne tra i 25 e 60 anni residenti nel Nord, Centro e Sud Italia.
Le motivazioni per cui la domanda è sufficientemente forte sono espressi dalle linee guida australiane (16), che verificano quanto segue:
- Le HSIL acquisite dopo alcuni anni spesso si diagnosticano in età ben oltre più elevate (età medie di 35-39 anni)
- l’incidenza di cervicocarcinoma ha picchi superiori ai 40 anni di età
- vi è una verifica entusiastica di partecipazione in queste fasce di età nei trials vaccinali
- c’è un alto feedback informativo in sessioni educazionali.
Tutto ciò mette in condizione gli operatori di porsi svariati quesiti. Il primo punto è se una donna adulta recentemente infettata possa presentare un rischio di cervicocarcinoma simile ad una più giovane . La seconda considerazione è se il vaccino sia in grado di proteggere da una nuova infezione in età superiore ai 26 anni. Ne consegue che ci si debba chiedere se è possibile contrarre nuove infezioni da HPV in età più matura o/e se il vaccino ha un ruolo nel prevenire la riattivazione di un’infezione latente . Tutti questi quesiti non danno possibilità di risposte certe, ma senz’altro mettono in ipotesi la validità della vaccinazione in fascia di età più vicina all’insorgenza del carcinoma cervicale, e superiore al 26° anno (17,18) .
D’altronde, come è noto, studi prospettici sull’incidenza dell’ HPV in donne oltre il 26mo anno indicano un più basso ma sempre attivo rischio di contagio, come avviene in soggetti più giovani. Nella prevalenza d’infezione da HPV esiste un secondo picco oltre il 45° anno in molte popolazioni, soprattutto nei paesi in via di sviluppo, e mentre molte infezioni in giovane età sono transitorie, in età adulta vi è più probabilità di assistere ad una persistenza più stabile o prolungata, ponendo il soggetto a maggior rischio oncogeno. Se quindi una donna acquisisce una reinfezione o una nuova infezione in età fertile per eterogeneità di comportamento sessuale, si potrebbe supporre un reale beneficio della vaccinazione in questa fascia di età.
Inoltre altro argomento a favore della prevenzione primaria è che dopo una displasia cervicale si può cercare di attuare profilassi per un’infezione da ceppi differenti, e/o proteggersi contro altri cancri vulvo-vaginale e anale HPV relati. Oltre a ciò, in altre popolazioni ad alto rischio di cancri associati ad HPV vi può essere un potenziale beneficio della vaccinazione in qualsiasi fascia di età, inclusi soggetti immunosoppressi per infezione da HIV o in trapiantati. Se poi consideriamo l’oncogenesi da HPV dei carcinomi del cavo orale, collo e faringe-laringe (19), si potrebbe configurare un’altra area importante di indicazione.
C’è da aggiungere che è particolarmente difficile determinare con accuratezza il rischio futuro di esposizione virale sulla base di una passata o attuale storia sessuale (20) . Ciò è rilevabile per le variabili del numero di partners o cambiamenti di abitudini sessuali durante
la vita, del potenziale di trasmissione nel corso di relazioni monogame successive, e la possibilità di prevedere la concorrenza di partners sessuali.
Il nostro Centro Vaccinale, denominato GIOVAX (21), attivo dal mese di giugno 2007, a partire da ottobre 2008 ha proposto un programma di vaccinazione per le donne oltre il 26° anno, con una scelta di tipo individuale corredata da un consenso dedicato, e un’informativa che spiega la posizione “off label” di tale procedura, tracciando i percorsi di una scelta condivisibile. Si sono selezionate al momento 28 donne che hanno completato il ciclo vaccinale, tutte con esecuzione di Pap Test e HPV/DNA negativi negli ultimi 6 mesi, inteso come criterio di selezione. Ad esse è stato anche eseguito un prelievo per il dosaggio anticorpale ELISA, inserito in un progetto di ricerca finalizzato alla valutazione di risposta anticorpale in questa coorte di studio. I dati di letteratura (12,22) confortano nel concetto che i modelli osservati di livelli medi anticorpali verificati rimarranno molto al di sopra di quelli di un’infezione naturalmente acquisita, per almeno 20 anni. L’età media dei soggetti (n=28) del nostro gruppo è stata di 28,46 anni (range 27<?40), nessuna donna aveva avuto gravidanze, e 7 di esse (25%) presentavano patologia pregressa da HPV (CIN, condilomatosi o comunque positività per l’ HPV/DNA), considerate quindi popolazione di ristretta sensibilità. Il gruppo di studio selezionato è interessante perché è in grado di far valutare sia l’accettabilità alla profilassi vaccinale di questi soggetti, ma anche la risposta al vaccino, sulla base degli elementi clinici a nostra disposizione. Alcune hanno anche eseguito il prelievo anticorpale prevaccinazione, che potrebbe essere elemento utile di valutazione. I dati di risposta anticorpale sono in corso , e potranno determinare un primo esito clinico in termini di profilassi.
In conclusione, sulla base delle considerazioni suesposte, è possibile proporre ad una donna adulta la vaccinazione per l’HPV, anche se al momento “off label”, e sarebbe opportuno estendere l’informazione della storia naturale e dell’epidemiologia del virus, correlata alla malattia cervicale, al rischio che la via del pattern di comportamento sessuale influenza il rischio di trasmissione, e che sono provati i dati di efficacia, sicurezza e immunogenicità nella donna fino a 55 anni. Detto questo, l’aiuto per tale informazione sarebbe compito dei providers di salute, delle società scientifiche, ma anche dei medici specialisti o di base che sono il primo e più importante aggancio alla donna in età fertile.

BIBLIOGRAFIA
1. Schwartz TF, Spaczynski M, Schneider A et al: Immunogenicity and tolerability of an HPV 16/18 ASO4-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years. Vaccine 27 (2009): 581-587
2. Stanley M: Immune responses to human papillomavirus. Vaccine2006; 24 Suppl 1: S16-S22
3. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR et al: Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus 6, 11, 16 and 18. Vaccine 2006; 24: 5571-5583
4. Luna J, Saah A, Hood S, Barr E: Safety, efficacy and immunogenicity of quadrivalent HPV vaccine (Gardasil) in women aged 24-45. 24th Int. HPV Congress. Nov, 3-9, 2007. Beijng, China. Pr. PA1-04
5. Trottier H, Franco EL : The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine 2006; 24 (Suppl. 1 (March 30): S1-15
6. Castle PE, Shiffmann M, Herrero R, et al: A prospective study of age trends in cervical human papillomavirus acquisition and persistence in Guanacaste, Costa Rica. Inf. Dis 2005; 191, 11 (June 1): 1808-16
7. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S: Comparison of HPV type distribution in high grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br. J. Cancer 2003; 89, 1 (July 7): 101-105
8. De Sanjosè S, Diaz M, Castellsaguè X et al: Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect. Dis 2007; 7 (7 July): 453-459
9. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes SK et al: Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J. nfect. Dis 2000; 181(6 June): 1911-1919
10. Ho GY, Studentsov YY, Bierman R, Burch RD: Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particles antibodies in young women. Cancer Epidem. Biomarkers Prev 2004: 13 (1 January): 110-116
11. Jain N, Euler JL, Sheffer A, Lu P et al: Human papillomavirus (HPV) awareness and vaccination initiation among women in United States. National Immunization Survey- Adult 2007.Prev. Med. XXX, 2009: 1-6
12. Joura A, Kjaer SK, Wheeler CM et al: HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 26 (2008): 6844-6851
13. Wright TC, Huh WK, Monk BJ et al: Age considerations when vaccinating against HPV. Gynecol. Oncol. 2008 May; 109(2 Suppl): 540-547
14. Simon P: Prophylactic efficacy in adult women. Eurogin 2008. Join Forces for cervical cancer prevention. TC2: 50
15. Ministero della Salute. Dipartimento della Prevenzione e della Comunicazione : Strategia per l’offerta attiva del vaccino contro l’infezione da HPV in Italia . Febbraio 2007
16. Skinner SR, Garland SM, Stanley MA, Pitts M ana Quinn MA: Human papillomavirus vaccination for the prevention of cervical neoplasia: is it appropriate to vaccinate women older than 26 ? MJA 2008; 188(4): 238-242
17. Regan DG, Philp DJ, Hocking JS, Law MJ: Modelling the impact of a vaccine on HPV 16 transmission in Australia. Sex Health 2007; 4: 147-163
18. Kulasingham S, Connelly L, Conway E. et al: A cost effectiveness analysis of adding a human papillomavirus vaccine to the Australian national Cervical Screening Program. Sex Health 2007; 4: 165-175
19. Palefsky J.: HPV prophylactic vaccines in special populations and protection beyond cervical disease. Eurogin 2008. Join Forces for cervical cancer prevention. TC2: 51
20. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A et al: Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18 or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidem. Biomarkers Prev. 2004; 13: 324-327
21. Biamonti A. Torresi MV: Il Vaccino per l’ HPV: Aspetti organizzativi ed esperienza di un Centro di vaccinazione nell’ambito della prevenzione primaria del cervicocarcinoma. Il Patologo clinico, J. Molec. Clin. Pathol. 2007 (2): 48-55
22. David MP, Van Herck K, Hardt K , al. and Van Damme P: Long term persistence of HPV-16 and –18 antibody induced by vaccination with the ASO4-adjuvanted cervical cancer vaccine: modelling of sustained antibody responses. Gynecol. Oncol. XXX (2009): 1-7

 

A. Biamonti, B. Virgilio, L. Franchi 

A.S. Prevenzione Ginecologica
Centro Vaccinazione HPV “Giovax”
Ospedale Cristo Re, Roma

 

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